阳性临床数据不被认可？Selinexor维持治疗子宫内膜癌上市申请面临被拒！

编译丨Catherine

FDA表示现存数据难以支持Karyopharm的Xpovio作为子宫内膜癌的维持疗法。

近日，外网报道，FDA并不认同Karyopharm的Xpovio（selinexor，塞利尼索）治疗晚期或复发性子宫内膜癌三期3期临床研究（SIENDO/ENGOT-EN5/GOG-3055）的意义以及整体的临床获益。

上个月，Karyopharm曾发布SINEDO研究的阳性顶线结果。SINEDO是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了口服selinexor用于晚期或复发性子宫内膜癌患者接受化疗后一线维持治疗的有效性和安全性。该研究共入组了263例接受至少12周标准紫杉烷-铂联合化疗后实现部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的原发性IV期或复发性疾病患者。研究中，患者以2:1的比例随机分为2组，分别接受每周一次80mg selinexor或安慰剂维持治疗，直至疾病进展。

结果显示，该研究达到了主要终点：与安慰剂组相比，selinexor治疗组患者无进展生存期（PFS)有统计学意义的显著改善。具体数据为：selinexor治疗组中位PFS为5.7个月，而安慰剂组为3.8个月，代表着PFS显著延长50%；PFS风险比（HR）为0.70 （p=0.0486），代表着发生疾病进展或死亡的风险降低30%。

初步数据确定了一个预先指定的亚组（野生型p53，被称为“基因组守护者”）。p53是一种肿瘤抑制蛋白，selinexor对XPO1的抑制可促使p53在细胞核中累积，使p53能够充分发挥其肿瘤抑制功能。数据显示：在p53野生型亚组（目前n=103）中，selinexor治疗组患者发生疾病进展或死亡的风险显著降低。在该亚组中，selinexor治疗组中位PFS为13.7个月，安慰剂组为3.7个月，PFS风险比（HR）为0.38 （p=0.0006），代表着发生疾病进展或死亡风险降低62%。

目前，FDA已明确表示现有数据难以支持获批，Karyopharm将目标转向一组p53未突变的患者。在FDA表示将来会检测p53野生型患者之后，Karyopharm计划开展一项新的对照研究。

Karyopharm的首席执行官Richard Paulson在二月份的一次电话会议上曾告诉投资者：“p53的特异性标签将会在适应症方面大大限制selinexor的市场潜力，而大约50%的晚期子宫内膜癌患者都属于这一群体。”

增加另一项临床试验将会延长药物的监管时间表。Karyopharm期望能够从2024年上年的新试验中获得顶线数据。

Karyopharm上个月公布Siendo的结果时，行业观察人士也曾质疑了selinexor在整个患者群体中的效力。相较于安慰剂，selinexor将疾病恶化或是死亡的风险降低了30%。但是患者病情不恶化的中位时间仅有1.9个月，这种情况下，哪怕selinexor试验符合统计数据，绝对改善也难以令人信服。

Karyopharm表示，将在3月17日即将举行的欧洲肿瘤医学学会虚拟会议上详细介绍。

Selinexor是靶向关键核输出蛋白XPO1的选择性核输出抑制剂（SINE），2018年5月，德琪医药与该公司达成合作，拥有亚太地区开发以及商业化该药物的权利。该药目前已在美国获批3项适应症，分别为：

（1）联合低剂量地塞米松用于治疗难治复发性多发性骨髓瘤（rrMM）患者；

（2）单药治疗难治复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤（rrDLBCL）患者；

（3）联合硼替佐米和地塞米松治疗既往接受过至少一种治疗方案的多发性骨髓瘤（MM）患者。

目前，德琪医药已在中国和韩国通过优先评审程序获得了selinexor的上市许可。国内方面，2021年12月14日，中国国家药监局批准selinexor上市，商品名：希维奥，适应症为：与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗耐药的复发或难治性多发性骨髓瘤。

参考来源：1.FDA says no, thank you to Xpovio’s cancer expansion bid, prompting Karyopharm to run new study
2.子宫内膜癌创新疗法！Xpovio(塞利尼索)一线维持治疗3期临床成功：显著延长无进展生存期!